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编者按:为帮助大家更准确地获取全球乙肝新药最前沿信息,肝霖君结合Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新,查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2022大会摘要中的乙肝新药报道做了系统地整理,并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。本期表单更新有:新增处于临床前研究阶段的siRNA药物ALG-072571、进入抑制剂AB-543、衣壳抑制剂XTYW001、HBV RNA去稳定剂SAG-282;衣壳抑制剂AB-836停止开发。新药联合治疗的探索明显加速,包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标,企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。
新药相关联合用药临床研究总结
部分新药进展

01

ALG-072571

ALG-072571是Aligos Therapeutics研发的靶向人PD-L1高度保守区域的siRNA药物,目前处于临床前研究阶段。在SNU387细胞试验中,ALG-072571抑制PD-L1表达的EC50为0.09 nM,CC50 > 10 nM。在A-HBV小鼠模型中,每周一次皮射7.5 mg/kg的ALG-072571共8剂,血清HBsAg和HBeAg的最大降幅分别约1.5 log10 IU/mL、1.5 log10PEIU/mL。

02

AB-543

AB-543是由Assembly Biosciences开发的一种口服小分子进入抑制剂,用于抗HBV和HDV感染,目前处于临床前研究阶段。

03

AB-836

AB-836是Arbutus Biopharma公司开发的第三代衣壳抑制剂,EASL2022摘要公布了有关AB-836的Ia/Ib期研究结果,显示在慢乙肝受试者中可导致3级和4级ALT急性升高,并伴血清IP-10升高。为进一步证实安全性,Arbutus对新一批健康受试者进行了更长疗程的用药,发现2例受试者在给药20多天后出现低级别ALT急性升高。鉴于此,公司决定停止AB-836的临床开发。

04

XTYW001

XTYW001是西安新通药物研究股份有限公司研发的一款衣壳抑制剂,目前处于临床前研究阶段。2022年9月19日,该公司已向我国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)提交了IND申请(CXHL2200700/CXHL2200701)。

05

凹陷-282

日本熊本大学的研究人员在药物筛选后发现了一种口服活性HBV RNA去稳定剂SAG-282,目前正处于临床前研究阶段。本品能显著降低HepG2.2.15细胞中pgRNA和PreS/S mRNA,缩短HBV RNA的poly A尾,使其不稳定,但不影响GAPDH mRNA,说明SAG-282的RNA不稳定可能是特异性针对HBV RNA的。此外,RNA结合蛋白RBP1可被siRNA敲除,从而消除SAG-282的作用,提示RBP1可能参与了SAG-282的作用机制。SAG-282单药治疗可降低人源化肝脏嵌合体小鼠模型中的HBsAg水平,最低有效剂量为6 mg/kg/天。结合NAs,血清HBsAg和HBV DNA水平可以进一步降低。SAG-282对小鼠和猴子无明显毒性。

06

AB-729+AB-101

AB-729和AB-101是Arbutus Biopharma公司开发的siRNA药物和PD-L1抑制剂,目前分别处于临床II期和临床前研究阶段。AASLD2022摘要公布了一项AB-729联合AB-101的临床前研究结果:在A-HBV小鼠模型中,与单独使用AB-729或AB-101相比,AB-729 + AB-101联合治疗可使HBV特异性T细胞产生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍,HBV特异性CD8 T细胞增加2倍,循环性CD8和CD4 T细胞增加1.8倍,同时抗-HBs水平也有增加。 AB-729联合治疗的其他两项研究也在AASLD2022大会上公布了结果,发现通过AB-729 + NA治疗后达NA停药标准的患者在延长随访期间具有一定的持久性,但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升;在AB-729 + NA的二联疗法中添加VBR(ABI-H0731,由Assembly Biosciences开发的衣壳抑制剂)并未进一步提高抗病毒疗效(。

资料来源:尤鲁甘霖

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